??
自去年ASCO公布VISION研究证实PSMA阳性病灶的患者接受Lu-PSMA-治疗显著延长了影像学无进展生存（rPFS）与总生存（OS），核素治疗再次成为热点，NCCN指南已经将Lu-PSMA-治疗推荐用于既往多西他赛化疗及NHA失败的、具有PSMA阳性病灶的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者。今年ASCO大会除了口头报道了两项VISION研究的事后分析，还有众多相关临床研究进行了核素治疗的探索。
作者信息
盛医院
一、Lu核素治疗的疗效预测因素
1.基线PSMA-PET参数的影响
由于Lu治疗针对PSMA阳性的前列腺癌病灶，因此基线68Ga-PSMA-PET检查对于患者入组和治疗结果可能产生影响。今年的另一项VISION研究事后分析就评估了患者基线68Ga-PSMA-PET的参数对于临床结局的影响。该研究分析了5个PET参数，包括：PSMA阳性区域病灶、SUV平均值（SUVmean）、SUVmax、PSMA阳性肿瘤体积、肿瘤负荷（定义为：PSMA阳性肿瘤体积×SUVmean）。结果显示：高SUVmean值与临床结局改善（包括rPFS和OS）有关。SUVmean/rPFS、SUVmean/OS比值处于高四分位数（分别≥10.2，以及≥9.9）的患者，其中位rPFS和OS时间分别为14.1和21.4，显著高于这两个参数处于低四分位数（分别6.0，以及5.7）的患者。缺乏PSMA阳性骨转移灶（rPFS：HR=0.45，95%CI=0.26-0.78，p=0.；OS：HR=0.38，95%CI=0.22-0.67，p0.）和肝转移灶（rPFS：HR=0.48，95%CI=0.34-0.67，p0.；OS：HR=0.49，95%CI=0.37-0.66，p0.）的患者具有更好的疾病预后。肿瘤负荷与rPFS的相关分析显示：HR=1.02，95%CI=1.01-1.04；p=0.；与OS的相关分析显示：HR=1.04，95%CI=1.03-1.05；p0.；说明肿瘤负荷高的患者预后不佳。上述结果提示，使用68Ga-PSMA-PET-CT检查及其参数分析有可能预筛PSMA靶向核素治疗的潜在获益人群。
另一项多中心回顾性研究同样尝试分析了基线PSMAPET-CT参数对于Lu-PSMA核素治疗mCRPC的预测价值。该研究计算基线PSMAPET-CT显示的全身肿瘤摄取SUVmean，并将之除以腮腺的SUVmean，得到定量肿瘤/唾液腺比值（qPSGscore），并根据qPSG比值的高低（1.5、0.5-1.5、0.5）将患者分为高、中、低qPSG组。另一方面，让10个核医学专家评阅患者PSMAPET-CT的最大强度投影（MIP）3D影像，得出视觉评估的PSG值（vPSGscore），将80%的病灶摄取值高于腮腺摄取值的患者归为高vPSG组，将80%的病灶摄取值低于腮腺摄取值的患者归为低vPSG组，而介于两者之间的患者归为中vPSG组。
该研究最终分析了例mCRPC患者，结果显示：高、中、低qPSG患者比例分别为23.6%、68.8%、7.6%，对应的PSA中位PFS时间分别为7.2个月、4.0个月、1.9个月（p0.），PSA50比例分别为69.6%、38.7%和16.7%；而高、中、低vPSG患者比例则分别为44.7%、40.5%、14.8%，对应的PSA中位PFS时间分别为6.7个月、3.8个月、1.9个月（p0.）,PSA50比例分别为63.2%、33.3%和16.1%。在中位OS方面，根据qPSG值分组，高qPSG患者的中位OS显著高于中低qPSG患者（15.0个月vs.11.7个月，p=0.）；根据vPSG值分组也得到类似的结果（高vPSG组14.3个月vs.中低vPSG组11.0个月，p=0.）。
结果提示，PSG比值可能是Lu-PSMA核素治疗的疗效预测标志物之一；但该研究并没有进行vPSG与qPSG比值的匹配度分析，是否可以相互验证或相互替代用于疗效预测尚未可知。
2.既往及同步治疗状态的影响
在这两项VISION研究事后分析中，有一项研究旨在了解既往治疗（NHA：1种vs.≥2种、紫杉类：1种vs.≥2种、Ra：有vs.无）和同步治疗（NHA：有vs.无、骨保护剂：有vs.无）状态对临床结局的影响。结果显示VISION研究对于既往治疗和同步治疗进行了很好的组间平衡。在所有既往治疗和同步治疗亚组中均能观察到Lu-PSMA-的治疗获益（包括rPFS和OS）。在既往只接受过一种紫杉类药物治疗的患者中，这种获益更为显著。该结果肯定了Lu核素治疗的疗效，但并未从既往和同步治疗状态中找出PSMA靶向核素治疗的获益人群。
3.碱性磷酸酶的影响
ALSYMPCA研究奠定了Ra用于症状性骨转移的mCRPC治疗的地位，并发现了碱性磷酸酶（ALP）对于疗效的预测价值。一项涉及例接受Ra治疗的mCRPC真实世界研究（REASSURE研究）在本次ASCO大会中报道了相似的结果：在基线ALP≤U/L组中，出现Ra治疗后12周ALP下降的患者中位OS达23.0个月，而无ALP下降的患者中位OS仅16.4个月（HR=0.，95%CI：0.-0.）；在基线ALP＞U/L组中，治疗后12周出现ALP下降或未出现ALP下降患者的中位OS分别为12.9个月和8.1个月（HR=0.，95%CI：0.-0.）。而且研究还发现这种ALP的预测价值并不随着患者年龄、PSA、HGB以及既往治疗状态而发生改变，这进一步验证了ALP在Ra核素治疗疗效预测中的价值。
4.无PSMA阳性病灶者能否使用靶向PSMA的核素治疗？
我们注意到，VISION研究针对的都是既往化疗和NHA治疗多线失败的mCRPC患者，这些患者一旦因为基线68Ga-PSMA-PET-CT检查发现不符合PSMA阳性病灶入组标准而被筛选出组，那也没有太多的其它治疗选择。尤其是VISION研究中68Ga-PSMA-PET-CT筛败率达到12.6%，数量不少，那么这些病人是否真的就没有核素治疗的机会呢？
今年的ASCO上就有一项多中心的真实世界研究专门针对被VISION-PET标准排除的例mCRPC患者应用Lu-PSMA治疗的数据进行回顾性分析。该研究根据VISION-PET标准将患者分为合格者和筛败者。中位随访22.5个月，例患者的筛败率为9.6%，包括2.7%的低PSMA表达和7.0%的PSMA阴性病灶。筛败患者的PSA50（21%vs.50%；p=0.）、任何比例的PSA下降率（41%vs.71%；p=0.）、PSA的中位PFS（2.1个月vs.4.1个月；p=0.）等数据均显著不及筛选合格者。筛败者的OS也有缩短的趋势（9.6个月vs.14.2个月；p=0.16）。
虽然筛败患者的疗效不及筛选合格患者是意料之中的事情，但是单从疗效数据看，筛败者的PSA50和PSA下降率分别为21%和41%，而且多线治疗后的中位OS也能有9.6个月，这说明仍然有筛败患者会从Lu-PSMA核素治疗中受益，但是需要进一步挖掘数据，找到具体的获益人群。
二、核素序贯治疗
上文提到的REASSURE研究曾经在分析Ra治疗的骨转移mCRPC患者时，发现有部分患者在Ra治疗后又接受了Lu-PSMA治疗，而这些患者从接受Lu-PSMA治疗开始，治疗后的中位OS达到13.2个月，而如果从Ra治疗开始计算，患者则经历了28.0个月的中位OS时间。虽然仅有26例患者，但初步发现了这种序贯核素治疗的安全性和疗效。
今年ASCO报道的RALU研究同样回顾性分析了49例接受Ra/Lu-PSMA序贯治疗的mCRPC患者，其中31%的患者存在内脏转移，61%的患者在Lu-PSMA治疗前接受过≥4种治疗（最常见为阿比特龙、恩扎卢胺和多西他赛）。65%的患者接受了1-4个周期的Lu-PSMA治疗，33%的患者接受5-6个周期治疗。
治疗期间出现的AE（TEAEs）发生率91.8%，3-4级的TEAEs发生率41%；3-4级血液学*性包括贫血（35%）、血小板减少（13%）、中性粒细胞减少（2.0%）。无5级*性发生。
在Lu-PSMA治疗期间有44%的患者出现PSA下降超过30%，而自Lu-PSMA治疗开始的中位OS达到12.6个月（95%CI：8.8个月-16.1个月），而如果从Ra治疗开始计算，则患者的中位OS达到了31.4个月（95%CI：25.7个月-37.6个月）。该研究结果再次验证了核素序贯治疗的疗效和耐受性，为多线治疗失败的mCRPC患者提供了一种治疗思路。
三、核素治疗vs.化疗，孰优孰劣？
TheraP研究（ANZUP）是一项多中心、开放标签、随机2期临床研究，纳入多西他赛化疗失败的mCRPC患者，允许患者既往使用过抗雄激素受体（AR）治疗。所有患者接受68Ga-PSMA-PET-CT和18F-FDG-PET-CT扫描，两项PET扫描一致提示为PSMA阳性病灶者方可入组，而PSMA阳性病灶定义为：一个病灶的最大SUV值（SUVmax）≥20，其它可测量病灶的SUVmax＞10。入组患者将被随机分配（1:1）到Lu-PSMA-（6.0-8.5GBqQ6w×最多6个周期）或卡巴他赛（20mg/m2Q3w×最多10个周期）治疗组。主要研究终点是前列腺特异性抗原（PSA）缓解率，其定义为与基线相比PSA至少减少50%（PSA50）。次要研究终点包括：RECIST标准的客观缓解率（ORR）、影像学或PSA的PFS时间等。
ANZUP研究共筛选了例男性，有例符合PET成像条件；其中99例患者随机分配至Lu-PSMA-治疗组（98例接受治疗），例分配至卡巴他赛治疗组（85例接受治疗）。Lu-PSMA-治疗组患者的PSA50（ITT人群：66%vs.37%，差异29%，95%CI：16%-42%，p0.0），RECIST标准的ORR（49%vs.24%，p=0.）均显著高于卡巴他赛治疗组，但3-4级不良事件的发生率低于卡巴他赛治疗组（33%vs.53%）。与卡巴他赛相比，Lu-PSAM-治疗显著延迟了疾病进展时间（HR=0.63，95%CI：0.46–0.86，p=0.），且患者报告的生活质量（QOL）更好。当时的总生存数据并不成熟。
经过中位3年的随访，今年ASCO大会公布了TheraP研究的生存数据，并通过限制均数生存时间（RMST）来分析ITT人群的OS。结果显示Lu-PSMA-和卡巴他赛治疗的OS相似（至3年RMST分别为：19.1vs.19.6个月）。虽然未能取得OS的优势，但结合TheraP研究中Lu-PSMA在PSA50、ORR和PFS数据上相对于卡巴他赛的优势，可以认为：相比于卡巴他赛，Lu-PSMA是多西他赛化疗失败后mCRPC患者的合适选择之一。
研究者还做了PSMASUVmean值的疗效预测分析，发现PSAMSUVmean≥10的患者接受Lu-PSMA治疗后的PSA50率显著高于SUVmean10的患者（91%vs.52%），但没有分析其与OS的相关性。
从去年披露的TheraP研究数据看到，绝大多数入组患者既往用过NHA治疗，因此TheraP研究与VISION研究所针对的患者人群相似，都是紫衫类化疗和NHA治疗失败的mCRPC患者。与VISION研究不同的是，TheraP研究虽然是2期临床研究，但却选择与卡巴他赛进行随机对照；而VISION研究的SoC对照组则不允许患者接受系统性治疗；显然TheraP研究面临的挑战更大。但遗憾的是，TheraP研究虽然发现Lu-PSMA治疗相较于卡巴他赛化疗的近期疗效优势，但并没有发现其远期生存优势。
同样将核素治疗与化疗进行对照的还有今年ASCO报道的一项在研2期研究（CCTGPR21），该研究将NHA治疗失败的、具有PSMA阳性病灶的mCRPC患者纳入，1:1随机分配进行Lu-PSMA或多西他赛治疗，比较rPFS、PSA下降率、OS等疗效。我们可以进一步追踪该研究的开展情况和最终结果。
从上述研究来看，核素治疗对于化疗和NHA多线治疗失败的患者是合适的治疗选择，但与其它治疗对照的疗效优势似乎还缺乏肯定的数据，需要3期对照临床研究来解答这个问题。相比而言，核素与其它治疗的联合似乎已经在提高疗效上另辟蹊径。
四、PSMA-核素治疗与免疫治疗联合看到曙光
虽然Ra有可能增加mCRPC骨转移患者的免疫原性从而增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但近年来的多项研究所报道的Ra核素治疗联合免疫治疗用于mCRPC，似乎并没有带来明确的疗效提高。Lu-PSMA治疗由于具有PSMA特异靶向作用，因此被认为可能与免疫治疗具有更好的协同作用。去年ASCO报道的一项1b期研究在显著内脏转移的mCRPC患者中仍获得了44%的PSA缓解率，令人