作者：李娜金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
女性，37岁，江苏人，-08-02医院感染病科
主诉：头痛、发热6天
现病史：
-07-27下午患者劳累后出现头痛，全头部放电样抽痛，持续数秒缓解，反复出现，伴发热，体温最高38.3℃，全身肌肉酸痛，无咳嗽、流涕、腹泻，无意识丧失、视物模糊、视物重影、言语含糊、肢体麻木或抽搐、精神行为异常等。
07-28医院，查血常规及CRP、PCT均正常，肺炎支原体、衣原体及呼吸道病毒抗体阴性；头颅CT平扫：未见异常；胸部CT平扫：右肺微小磨玻璃结节。予头孢他啶抗感染2天，对乙酰氨基酚退热治疗，体温热峰稍下降，但头痛进行性加重，伴头晕、恶心、纳差，呕吐1次，可疑喷射性。为进一步诊治收入我科。
既往史及个人史：否认高血压、冠心病、糖尿病、肝病等慢性病史。年剖宫产史，“青霉素”过敏。否认生食、接触鸟类、鸽粪等。
二、入院检查（-08-03）
T36.7℃，P88次/分，R20次/分，BP/86mmHg
神清，稍萎，痛苦面容，对答切题。全身皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大。两肺呼吸音清，未及干湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛。神经系统查体：双瞳等大直径3mm，对光反射灵敏，双眼各向活动到位，未及复视及眼震，双侧面部针刺觉对称正常，双侧听力粗测正常，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中；四肢肌力肌张力正常，双侧巴氏征（-）；双侧针刺觉对称正常；双侧指鼻稳准；颈稍亢、颏胸三指，克氏征阴性。
血常规：WBC5.68×10^9/L，N57.3%，L28.7%，M10.4%，Hbg/L，PLT×10^9/L；
炎症标志物：ESR17mm/H，hsCRP0.6mg/L，PCT0.02ng/mL；
尿常规：隐血+++（月经期）；粪OB（-）；
肝肾功能、电解质、心肌酶及心肌标志物、出凝血功能无殊；
免疫球蛋白、甲状腺功能正常；肿瘤标志物、自身抗体均阴性；
T-SPOT.TBA/B0/0，G试验、血隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA均阴性；
细胞因子：TNF18.6pg/mL，IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10均正常水平；
细胞免疫功能：CD4+T细胞cells/uL，CD8+T细胞cells/uL。
心电图：正常。
心超：未见瓣膜赘生物。
胸部平扫CT：右肺微小结节（直径2-3mm），左侧胸腔极少量积液。
腹盆部增强CT：未见异常。
三、临床分析
病史特点：患者青年女性，急性病程，主要表现为头痛、头晕、发热、呕吐，查体颈稍亢；血白细胞、中性粒细胞、ESR、CRP及PCT不高，头颅CT平扫未见异常，抗细菌及退热治疗后体温可降，但头痛进行性加重。考虑中枢神经系统疾病可能大，鉴别诊断考虑如下：
1、感染性：
病毒性：病毒性脑膜炎是临床较常见的无菌性脑膜炎，大多由肠道病毒引起，其次为流行性腮腺炎病毒、疱疹病毒（单纯疱疹病毒及水痘-带状疱疹病毒）等，病程自限，一般不超过3周。脑脊液无色透明，白细胞轻到中度升高，以淋巴细胞为主，糖和氯化物正常。该患者急性起病，表现为发热、头痛、呕吐和脑膜刺激征，外周血炎症指标不高，符合病毒性感染，需进一步完善腰椎穿刺术送检脑脊液常规、生化、微生物培养及宏基因二代测序（mNGS）检查以明确诊断并确定病原体。
细菌性：患者有发热、头痛、呕吐，脑膜刺激征阳性，需考虑细菌性脑膜炎可能，其中脑膜炎球菌所致最常见，其次为流感杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌、葡萄球菌及李斯特菌等，脑脊液外观混浊或脓性，以中性粒细胞为主，糖和氯化物降低，蛋白增高。该患者外周血炎症指标不高，外院予头孢类抗细菌治疗后头痛仍进展，似不太符合细菌感染，但因疗程短，尚不能完全除外。需完善腰穿送检脑脊液系列检查以进一步明确或排除诊断。
其他病原体：如结核、真菌（隐球菌）、寄生虫等，该患者急性起病，无生食、鸟类或鸽粪接触史，外周血炎症指标正常，血常规嗜酸性粒细胞比率不高，T-SPOT.TB、血隐球菌荚膜抗原检测阴性，胸腹部影像学无中枢外感染病灶，上述病原体所致可能性不大。可进一步完善头颅增强MRI检查，以及腰穿送检脑脊液常规生化、ADA、Xpert、隐球菌荚膜抗原、涂片找寄生虫及微生物培养、mNGS检查，以进一步明确或排除诊断。
2、非感染性：
假性脑膜炎：主要见于某些急性感染（如全身、肺部或五官等颅腔附近）的患者，如儿童肺炎支原体感染、成人伤寒等，可有发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性等脑膜炎的临床表现，但脑脊液却无病原体依据。可完善血培养、脑脊液常规生化及微生物学检查以助鉴别。
其他原因：如风湿免疫系统疾病（白塞病、SLE等）累及、颅内肿瘤（原发性、或血液系统肿瘤浸润）、脑血管病变、自身免疫性脑炎等。患者无脑功能损伤表现，自身抗体均阴性，头颅CT平扫未见明显异常，上述原因所致可能性不大，必要时可完善脑脊液找幼稚细胞、脑炎相关抗体、头颅增强MRI或血管造影检查以及进一步明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-08-03予美罗培南1gq8hivgtt+多西环素0.1gq12h抗细菌、更昔洛韦1gtidpo抗病毒治疗，建议完善腰椎穿刺术。
08-04改为更昔洛韦mgq12h静滴抗病毒治疗。头颅MRI平扫+增强：未见明显异常；血管超声：双侧颞动脉血流通畅。
08-05行腰椎穿刺术，测脑脊液压力mmH2O，脑脊液为无色透明，蛋白定性试验++，RBC10/mm3，WBC/mm3，单个核细胞98%，多核细胞2%；脑脊液蛋白1.11g/L，葡萄糖2.6mmol/L，氯mmol/L，LDH42U/L，ADA5U/L。脑脊液找幼稚细胞（-），见满视野淋巴细胞；脑脊液涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌、隐球菌荚膜抗原检测均（-）。即予甘露醇mLq8hivgtt脱水降颅压。
08-05神经内科会诊：考虑中枢神经系统感染，建议继续抗病毒、抗细菌、脱水降颅压治疗。
08-05血mNGS（08-03采样）结果回报：检出少量人类α疱疹病毒3型（VZV）核酸序列（种严格序列数SMRN14）和单纯疱疹病毒1型（HSV1）核酸序列（SMRN4）。追问病史，患者近期并无皮疹或肋间神经痛表现，亦无相关接触史，幼时无水痘史。
08-07脑脊液mNGS结果回报（08-05采样）：主要检出人类α疱疹病毒3型（VZV）核酸序列（SMRN）。血培养（08-02采样）结果回报为阴性。
考虑疱疹病毒性脑膜炎，停美罗培南及多西环素。因无阿昔洛韦或伐昔洛韦注射剂，继续予更昔洛韦mgq12h静滴抗病毒治疗，调整甘露醇为mLq12h。患者08-05起未再发热，头痛、头晕较前好转。
08-09脑脊液细菌培养（08-05采样）结果回报为阴性。头痛、头晕进一步好转，08-12起甘露醇改为mLqd。
08-14随访血常规、肝肾功能、电解质无殊，外周血炎症指标ESR、CRP、PCT不高。
08-19脑脊液真菌培养（08-05采样）结果回报为阴性。复查腰穿，测脑脊液压力mmH2O，脑脊液无色透明，蛋白定性试验+，RBC7/mm3，WBC/mm3，单个核细胞91%，多核细胞9%；脑脊液蛋白0.39g/L，葡萄糖3.1mmol/L，氯mmol/L，LDH21U/L，ADA3U/L；脑脊液找幼稚细胞（-）；脑脊液涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌、隐球菌荚膜抗原检测均（-）。
08-20因个人原因要求出院，至当地继续抗病毒治疗。建议继续静脉抗病毒治疗直至复查腰穿脑脊液正常。
医院均无注射用更昔洛韦，08-20至08-25期间口服更昔洛韦1gtid，仍有头晕不适。
08-23脑脊液细菌培养（08-19采样）结果回报为阴性。
08-25晚再次入我科，复查WBC4.01×10^9/L，N41.2%，L47.4%；ESR9mm/H，hsCRP0.8mg/L，PCT＜0.02ng/mL，肝肾功能、电解质无殊。继续予更昔洛韦mgq12h静滴抗病毒、甘露醇mLqd降颅压治疗。
08-28血mNGS（08-26采样）检测结果回报：阴性。
09-02脑脊液真菌培养（08-19采样）结果回报：阴性。
09-09复查腰穿，测脑脊液压力mmH2O，脑脊液为无色透明，蛋白定性试验阴性，RBC2/mm3，WBC21/mm3，单个核细胞83%，多核细胞17%；脑脊液蛋白0.26g/L，葡萄糖3.1mmol/L，氯mmol/L，LDH15U/L，ADA2U/L。脑脊液找幼稚细胞（-）；脑脊液涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌、隐球菌荚膜抗原检测均（-）。
09-10出院，改为口服更昔洛韦1gtid，门诊随访。
出院后随访
09-11脑脊液mNGS（09-09采样）检测结果回报：阴性。
09-13脑脊液（09-09采样）细菌培养结果回报：阴性；09-23真菌培养结果回报：阴性；分枝杆菌培养结果未归。
09-20口服更昔洛韦10天，自觉无不适，停药（总疗程6周）。09-20和10-06第一、二次脑脊液分枝杆菌培养结果回报，均为阴性。
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
疱疹病毒性脑膜炎（水痘-带状疱疹病毒引起）
诊断依据
患者青年女性，急性病程，主要表现为头痛、头晕、发热、恶心和呕吐；查体脑膜刺激征阳性；外周血白细胞、中性粒细胞、ESR、CRP和PCT正常，头颅CT平扫及增强MRI均未见异常，但脑脊液压力明显升高（最高mmH2O），白细胞中度升高（最高/mm3），以单个核细胞为主（最高98%），血及脑脊液mNGS均检出VZV核酸序列，未检出细菌、真菌及分枝杆菌等病原体核酸序列。更昔洛韦抗病毒治疗后好转，复查腰穿脑脊液压力及实验室指标均明显好转，血及脑脊液mNGS转阴。故该诊断成立。
六、经验与体会
病毒性脑膜炎又称无菌性脑膜炎，多种病毒感染均可引起，一项纳入近0例患者的病例系列研究显示，肠道病毒最多见（约72%），其次为单纯疱疹病毒HSV（15%），水痘-带状疱疹病毒VZV（6%），以及EBV、CMV、HIV、HHV6、JCV、腺病毒和寨卡病毒等。另一项研究纳入了例无菌性脑膜炎患者，其中8%为VZV感染，多为免疫功能低下者。本例患者并无免疫抑制基础，幼时无水痘史，本次起病前无特征性皮疹及神经痛表现，亦无相关接触史，虽临床表现倾向病毒性中枢神经系统感染，但不易考虑到VZV所致可能。
病毒性脑膜炎常表现为发热、头痛、恶心呕吐、畏光等，不具特异性，查体可有颈项强直等脑膜刺激征表现，头颅CT或MRI检查可能无异常。部分患者累及脑实质（脑炎）可导致脑功能损伤，包括神志异常、感觉缺陷、行为和人格改变，以及言语或运动障碍，脑电图和影像学检查可能有异常发现。本例患者主要表现为脑膜刺激征，无脑功能改变，且头颅CT和MRI均未见异常，故诊断为病毒性脑膜炎。
无论何种类型的中枢神经系统感染，尽早完善腰椎穿刺术送检脑脊液检查均非常重要，入院时医生即反复告知腰穿的重要性和必要性，但因个人原因患者最终于入院后2天才得以完善此检查。病毒感染的脑脊液特征表现：脑脊液压力正常或升高；白细胞计数轻到中度增加（通常低于×10^6/L），以淋巴细胞为主（感染早期可能仍以中性粒细胞为主）；蛋白轻度升高，糖和氯浓度正常或稍低。该患者脑脊液常规、生化检查符合病毒性感染表现，且涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌、隐球菌荚膜抗原、ADA检测均阴性，更加佐证了病毒感染的可能性。PCR对病毒的诊断灵敏度和特异度很高，但随着分子诊断技术的进展，mNGS以其广覆盖、无偏倚彰显了优势，在各类指南中均推荐用于疑难或不明原因中枢神经系统感染的病原诊断。本例患者最终也通过脑脊液mNGS检查证实VZV感染，增强了治疗信心。
推荐对病毒性脑炎患者快速开始静脉使用核苷类似物阿昔洛韦（10mg/Kg）、伐昔洛韦或泛昔洛韦经验性治疗，医院药房无注射用阿昔洛韦或伐昔洛韦，且此类药物口服吸收利用度低，故本例患者最终选择静脉用更昔洛韦抗病毒，总疗程6周获得痊愈。此外，对于老年、免疫功能低下或就诊前有过抗菌药物治疗的患者，即使怀疑为病毒性脑膜炎，也应给予抗生素治疗，本患者外院头孢类抗菌药物治疗效果不佳，故入院后升级为美罗培南，后经mNGS证实为VZV感染，即予停用。另外，关于皮质类固醇激素、丙种球蛋白对病毒性脑膜炎的疗效并无确切数据，该患者在严密观察及评估下未予使用。
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